☆ 在研发客采访中，多家企业对国家药监局药品审评中心（CDE）近期发布的《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则(征求意见稿)》多次提到的“建议企业广泛开展探索性研究”表示认同。他们均表示，从小分子、抗体到抗体偶联药物（ADC），是一维到三维的改变，其中有大量未知需要探索。因此，PD-1抗体采用的快速跟进策略，ADC并不适用。

国内当下ADC研发，情形与数年前的PD-1抗体类似，大小公司一拥而上。据企业披露的数据，本土ADC管线排名前10的公司，拥有在研ADC数量近80个，产品主要集中于Her2等少数靶点。研发者除中小生物技术公司外，科伦、恒瑞、齐鲁、石药等大公司也悉数入局。

目前国内公司的ADC产品，多数处于临床前或早期临床研究阶段。如此研发背景下，国家药监局药审中心（CDE）发布的《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》的征求意见稿（下简称“指南征求意见稿”）发布，被认为有助于业界对ADC研发提前做好全面规划，帮助研发者将研究设计的遗漏点补上。

苏州宜联生物资深副总裁兼美国宜联生物CEO Alan Xu博士提到，当前还要进一步明确指导原则的适用范围是以细胞毒为基础的ADC，“有部分ADC产品，连接的有效载荷是其他类型分子，如免疫激动剂、小核酸等，这些产品与常见的以细胞毒为有效载荷的ADC，在临床研发中存在较大的差异。”

为何不能走PD-1的老路？

从行业角度看，CDE发布指南征求意见稿，最直接原因即ADC特性复杂，不同技术平台产品的设计均各有特点。目前已有数据显示，即使是同靶点，ADC相互间特点也差异明显。

例如，之一三共、科伦博泰、浙江医药、荣昌生物等均有Her2 ADC在研，对比公开的临床数据，可看出多个产品在疗效、毒性谱等方面有较大区别。指南征求意见稿也提到，在同靶点ADC上可能观察到疗效差异，如某一药物治疗HER2阳性乳腺癌有效，但在HER2阳性胃癌患者中并未取得明显临床获益；而另一药物在HER2阳性乳腺癌患者和胃癌患者中均有效。

业内人士表示，过往PD-1抗体上很少观察到类似现象。“不同PD-1抗体虽在序列上有些差异，但观察到的疗效范围和毒性谱非常相似。之前国内不少PD-1抑制剂都在完成Ⅰ期临床研究后，就借鉴国外产品的研发经验很快启动注册研究，最终结果也证明它们相互间安全性和有效性数据差别不大。”

而ADC因多种设计因素交织，特性上存在较大不确定性。其设计考量点包括靶点、抗体、连接子、有效载荷和连接策略等，如靶点是否在正常组织表达、采用高亲和力还是低亲和力抗体、毒素使用高毒还是低毒类型、设计低内吞效应还是高内吞效应以及连接子的稳定程度等。这些因素环环相扣，牵一发而动全身。

鉴于此，受访企业均提到研发过程要充分了解自身产品设计优缺点，如旁观者效应、靶点亲和力、毒素特征等，不能随意借鉴同靶点产品研究结果，而要广泛开展探索性研究。

例如旁观者效应的产生。目前之一三共解释其产品DS8201的疗效优势时，更多将其归结于此。但康宁杰瑞董事长徐霆博士说：“如果翻看之一三共早期发表的文献资料，会发现其多次提到DS8201对肿瘤微环境有免疫激活作用。”

就ADC产品如何更好地发挥旁观者效应，业界尚未形成定论。Alan Xu表示，旁观者效应同样受多因素影响，除小分子毒素本身亲脂性外，连接子的亲水疏水特性，以及小分子的释放机理同样影响旁观者效应，因此需要将连接子、毒素以及其他因素结合起来考虑。

他还提到，目前宜联生物正在探索增强旁观者效应的新途径，除了让ADC靶向肿瘤细胞靶点外，同时利用肿瘤微环境中的特异性，包括微环境中的靶点、特定酸碱性等，让部分毒素无需排队通过细胞内吞进入细胞后释放，而是可以直接在肿瘤微环境中释放。

此外, ADC的毒性谱也与作用靶点、半衰期、抗体的改造、连接子是否容易断裂、毒素性质等多种因素有关。因此Alan Xu提到，对研究中可能出现的不良反应，临床前研究要充分发掘，通过转化医学研究，提前做到心中有数。另外在临床研究开展过程中，若发现新的问题，申办方也要有很好的安全控制意识和应对方案。

Alan Xu在过往工作中，曾经历过ADC技术平台升级过程出现罕见不良反应的情况。那时，公司的早期产品研发采用非定点偶联技术，同时也在尝试开发升级定点偶联技术，并为此专门成立新技术平台，开发出数个针对不同靶点的ADC项目，其中一个项目推进到Ⅰ期临床阶段。

“就在研发有条不紊向前推进时，非临床研究发现了一项此前可能忽略的严重不良反应。”Alan Xu说。

“在其中一个项目的GLP研究中，猴子用药后出现肺纤维化现象。起初以为是靶点相关毒性，但此后重复猴子实验，并使用同平台开发的多个不同靶点项目开展GLP研究，均在猴子上观察到同样的肺部现象。”Alan Xu说，“此时定点偶联平台技术被高度怀疑是导致GLP研究中安全性问题的因素，公司立马暂停全部临床研究，最终首个项目研究仅在低剂量下入组了一个病人，没有产生严重后果。”

这件事一直提醒着Alan Xu要特别关注ADC平台技术可能产生的独特安全性风险。

广泛探索下的企业ADC研发策略

指南征求意见稿提到“广泛开展探索性研究”，亦被企业理解为ADC研发要尽可能追求差异化，避免再度出现同质化扎堆局面，这也有助于推动产品研发国际化。

差异化研发可以从给药方案探索入手。指南征求意见稿提到，“合理给药策略是影响ADC药物获益风险特征的关键因素，要尽可能探索ADC药物以及各组分的PK/PD，及其与药物疗效安全性之间的关系。”

“传统肿瘤药临床研究探索到更大耐受剂量（MTD），即可指导后期临床开发用药。但对于ADC，MTD只是剂量探索的框架，更重要的是找出临床推荐优化给药方案，如采用分多次低剂量给药相比一次性高剂量给药，在药效相当的前提下，是否可以达到更好的安全性和耐受性。”Alan Xu提到。

历史上，曾有ADC药物通过改变给药方案起死回生。

全球首个上市的ADC Gemtuzumab ozogamicin，目标适应症是急性髓性白血病（AML）。其首次获批给药方案是9mg/m2， 14天后重复给药1次，结果因可能导致肝静脉闭塞性疾病等严重不良反应被FDA增加多项黑框警告，并于2010年退市。

但随后，Gemtuzumab ozogamicin改变了用药方案，于2017年再度成功获批，新用药方案采用1、4、7天3mg/m2给药，由于安全性较好，产品新获批适用人群由原先60岁以上不适合化疗的AML患者，扩展到普通成人甚至儿童患者。另有研究还发现，该药使用剂量2mg/m2就可实现CD33靶点充分占据，结合药物半衰期，选择低剂量、短间隔给药是更好的给药方案。

在实际研究中，ADC剂量探索存在较大困难。ADC进入人体会裂解成3个部分，各成分都有不同的PK/PD特征。Alan Xu表示，事先要考虑好监测及检测的指标设定，充分了解ADC各组分的PK/PD，其次要了解各组分PK/PD与临床疗效及安全性的关系，同时，大分子抗体的ADCC效应、免疫原性等也不能忽视。

目前亦有公司通过新技术开发展现产品差异化优势。国内不少ADC研发，都以之一三共的DS8201及其技术平台作为对标，但实际上DS8201也有不完美的地方，尤其在安全性方面。DS8201在多个适应症中被发现可能引发间质性肺炎，FDA将此列入黑框警告，而同平台开发的其他靶点ADC也存在类似现象。

徐霆提到，当前ADC实现毒素与抗体连接，主要采用基于巯基的抗体偶联反应，或者基于赖氨酸的抗体偶联反应。基于巯基的偶联要打开抗体上的4对二硫键把毒素挂上去，因此通常均一偶联的产品药物抗体偶联比（DAR）是8。但巯基偶联过程的马来酰亚胺-巯基反应是一种可逆反应，因此容易存在毒素脱落现象，而游离的毒素进入体内，会增加不良反应发生的可能性。

康宁杰瑞就此开发出新的ADC偶联技术平台，希望解决这一问题。其让抗体表面的糖分子与毒素连接，利用生物正交反应加Click反应，将毒素连接到抗体的糖基上，该技术通过对糖结构的改造还可调节毒素的偶联数量，目前能实现1~4个载荷的偶联控制。

“在临床前研究中，我们发现DS8201在血浆中放置3个星期，就有一半的毒素脱落，但我们ADC平台生产的产品，毒素脱落很少，目前产品在猴子研究中也没有观察到间质性肺炎发生，新偶联技术有望实现更好的产品稳定性。”徐霆提到。

目前康宁杰瑞利用该技术平台开发的靶向Her2不同靶位的双抗ADC *** N003，已在澳大利亚启动Ⅰ期临床并入组多例病人，未来将在临床研究中获得更多安全性和疗效数据。

国内公司在ADC新药研发方面与国际公司的合作更加紧密，从去年起，有多项产品对外授权。

去年8月，荣昌生物与Seagen达成维迪西妥单抗授权协议，其中2亿美元首付款及更高可达24亿美元的里程碑付款，创造了中国单药海外授权金额的新纪录。今年科伦药业两度与默沙东牵手，将公司包含Trop2-ADC在内的两款ADC药物全球开发权益授予默沙东，交易总金额超过22亿美元。以外，还有多禧生物、石药巨石生物等研发的多款ADC药物实现对外授权。

对于新兴生物医药公司，宜联生物同样也在与国内外相关公司洽谈技术平台合作。“我们可以借此开展更全面的技术探索，将宜联平台技术运用于更多靶点和疾病，同时也将就此降低公司产品的研发成本。”Alan Xu表示。

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总第1756期